这款后启示录游戏催生了S.T.A.L.K.E.R.系列，它受到Strugatsky兄弟的小说《路边野餐》和Tarkovsky的电影《潜行者》的启发（但并非真正基于这些），借用了其中一些术语和美学元素。S.T.A.L.K.E.R.:切尔诺贝利的阴影设定在乌克兰臭名昭着的切尔诺贝利禁区。该开放世界设置的几个部分是根据真实切尔诺贝利周边环境建模的，包括发电厂和普里皮亚特市，尽管设计师们做了一些改动。荒凉的环境和黑暗的背景音乐有助于营造这个地方令人不安的氛围。
根据背景故事，2006年发生了第二次切尔诺贝利灾难，将周边地区变成后启示录废墟，充满了怪异的变异体和时空异常。在这个世界中，"潜行者"是那些在"区"中游荡寻找贵重战利品的探险者。你扮演Marked One，一位失去记忆的潜行者。他过去的唯一遗留是一张便条，上面写着“杀死Strelok”。Marked One将不得不了解更多关于自己、Strelok、"区"及其奥秘的信息。情节是非线性的，有多个结局取决于你早前完成的任务。